近几年我国的生物技术有了长足的进步和发展，肿瘤免疫疗法飞当中的检查点阻断疗法、CAR-T疗法在内的新技术给血癌、实体瘤患者带来了前所未有的希望。在全球科学界的共同推动下，这一领域依然保持着良好的发展势头。各大顶级期刊上不断发表的新研究成果一方面解答了这一领域目前存在的部分问题，另一方面也为拓宽免疫疗法的应用范围提供了依据。
近日，笔者注意到，据不完全统计，今年3月至6月，中国科学院生物物理研究所傅阳心研究员（同时任职于德克萨斯大学西南医学中心及芝加哥大学）相继在Cancer Cell、Science Translational Medicine、Cancer Discovery等杂志上发表了4篇免疫疗法相关的论文，影响因子累计高达68，这对于有志于从事生物的生物竞赛的同学们可以以他为榜样。
今年6月，发表在Clinical Cancer Research（影响因子8.738）上的这项研究探讨了T细胞与抗CD20疗法疗效的相关性。结果发现，抗CD20疗法的疗效取决于特异性CD8+ T细胞反应，且T细胞中的CTLA-4对限制抗CD20介导的肿瘤消退起着至关重要的作用。
大约20年前，Rituximab成为了首个获批治疗癌症的单克隆抗体，FDA批准其用于治疗非霍奇金B细胞淋巴瘤。Rituximab是一种人鼠嵌合型单克隆抗体，能够识别B细胞上的CD20抗原，通过抗体依赖性细胞毒性反应（ADCC）、补体依赖性细胞毒性反应（CDC）等机制诱导癌细胞死亡。
然而，事实上，利用抗CD20疗法治疗B细胞淋巴瘤也会导致肿瘤耐药性的产生。这一研究中，科学家们通过小鼠模型研究发现，CD8+ T细胞对抗鼠CD20单抗疗法（anti-mouse CD20 Ab therapy）是必不可少的，而CD4+ T细胞则并非如此。同时，研究人员还进一步观察到，Tregs中CTLA-4对限制抗CD20介导的肿瘤消退起着至关重要的作用。因此，作者们认为，CTLA-4阻断疗法与抗CD20疗法的结合可能会成为克服适应性免疫反应相关耐药性的新策略，从而预防癌症的复发。
Cancer Discovery：揭秘PD-1/PD-L1抗体作用机制
PD-1 Shapes B Cells as Evildoers in the Tumor Microenvironment
5月1日，发表在Cancer Discovery（影响因子：19.783）上的这项研究发现，肝细胞癌中诱导形成的Protumorigenic PD-1hi B细胞对肿瘤特异性T细胞响应的抑制作用与PD-1/PD-L1有关。此外，PD-1/PD-1抗体之所以能发挥抗癌的作用，可能不仅是通过阻断T细胞中的PD-1共抑制通路，同时还废除了监管B细胞的抑制作用。
Science Translational Medicine：联合免疫疗法，时间和剂量很重要
Androgen receptor antagonists compromise T cell response against prostate cancer leading to early tumor relapse
4月6日，发表在Science Translational Medicine（影响因子：16.264）上的这项研究中，科学家们利用小鼠模型研究发现，当采用雄激素阻断疗法（Androgen Deprivation Therapy ，ADT）与免疫疗法联合治疗前列腺癌的方案时，若治疗顺序安排不当，ADT有可能会抑制患者的适应性免疫反应。
据悉，手术治疗和ADT是前列腺癌的常规疗法，但通常患者会有复发。这一研究发现，睾丸切除术联合免疫疗法起到了协同增强的作用，然而，更常使用的ADT（包括雄激素受体拮抗剂）却抑制了免疫疗法的作用。进一步研究发现，ADT的使用会通过干扰初始T细胞的启动削弱适应性免疫反应。这一免疫抑制作用可能由一种受体和γ-氨基丁酸介导形成。数据表明，抗雄激素药物使用的时间和剂量对最大化联合疗法的抗肿瘤效应至关重要。这一研究为增强患者的免疫响应，预防晚期前列腺癌的复发提供了新的策略。
Cancer Cell：如何改善免疫检查点阻断疗法？
Facilitating T Cell Infiltration in Tumor Microenvironment Overcomes Resistance to PD-L1 Blockade
3月14日，发表在Cancer Cell（影响因子：23.214）上的这一研究指出，PD-1/PD-L1阻断疗法能够在多种癌症患者中产生阳性反应。目前，大多数研究希望通过探索PD-1/PD-L1阻断疗法与其它检查点疗法的联合，从而增强患者对免疫检查点阻断疗法的响应率。
然而，该研究发现，在不响应的肿瘤中增加肿瘤浸润T细胞也能够促进患者对检查点阻断疗法的响应；另一方面，抑制响应性肿瘤的T细胞浸润能够降低检查点阻断疗法的疗效。研究人员开发了一种抗体导向的LIGHT融合蛋白，这一蛋白能够创建T细胞炎性（T cell-inflamed）肿瘤微环境。科学家们进一步证明了antibody-LIGHT能够通过增加T细胞浸润克服肿瘤对检查点阻断疗法的耐药性。
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