本文由代园祎(Daisy)老师撰写，代老师本科毕业于北京师范大学，北京大学生命科学学院博士在读，主要研究神经退行性疾病的发病机制及基因治疗。
2014年冰桶挑战风靡全球，各界大佬纷纷湿身参与，也让更多的人了解到包括“渐冻人症”(肌肉萎缩性侧索硬化症，ALS)在内的罕见病。
(图片来源：rarevoices.org.au)
ALS是一种渐进性(progressive)瘫痪性疾病，以脑和脊髓运动神经元的退行性(degenerative)死亡为主要特征，世界上最伟大的物理学家霍金也是因为ALS而不幸去世的。这类以神经元的退行性死亡为特点的疾病称为神经退行性疾病。
(图片来源：ndph.ox.ac.uk)
最常见的神经退行性疾病包括阿尔兹海默症(老年痴呆症)和帕金森氏症(我国这两类患病人群比例都非常高)，而今天我们要介绍的是一种罕见的神经退行性疾病——亨廷顿舞蹈症。
(图片来源：klinik24.net)
亨廷顿舞蹈症是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，多于中老年发病，平均发病年龄在35到50岁之间，发病后约17～20年死亡。
听到这个名字，大家可能会疑惑为什么要称为舞蹈症，是因为跳舞跳多了吗?NO!NO!NO!“舞蹈”是指患者的主要症状：身体出现不由自主的手舞足蹈。HD病人的主要症状为运动障碍、精神行为异常和认知障碍。
运动障碍在发病早期表现为全身连续不断地不自主运动(过度运动，hyperactive)，而在晚期表现为运动迟缓或者基本丧失躯体运动能力(运动功能减退，hypoactive);精神行为异常通常早于运动障碍的出现，表现出抑郁、冷漠和易怒等;痴呆也是患者在运动缺陷出现前的一个主要症状，表现为执行能力减弱、记忆损害、精神活动变得很迟钝。
其实，另一方面，体重减轻、睡眠及生理节律紊乱和自主神经系统功能紊乱等，也能极大地影响病人的生活质量。随着病情的加剧，病人的生活自理能力逐渐下降，最终导致死亡。出人意料的是，亨廷顿舞蹈症患者通常并不是死于该疾病本身，肺炎和自杀才是导致HD病人死亡的主要原因。
亨廷顿舞蹈症是一种常染色体显性遗传疾病，与亨廷顿基因(huntingtin, HTT)1号外显子上CAG三核苷酸的不稳定重复扩增相关，正常HTT基因含有6～35个CAG重复，而突变HTT含有36～250个CAG三联体。(其实亨廷顿舞蹈症只是已知的9种由CAG重复扩张引起的神经退行性疾病中被研究得最为广泛的典型疾病，其他的8种等待小伙伴们自己去探索啦～)
值得注意的是，亨廷顿舞蹈症的发病时间与CAG重复序列的长度相关，CAG重复序列越长发病越早。携带约40个HTT CAG重复序列的病人通常在40岁开始出现运动障碍，携带大于60个HTT CAG重复序列的病人通常在青少年时期发病。
作为一种常染色体显性遗传的疾病，其致病机理可能是由于正常亨廷顿蛋白表达量不足引起的单倍体不足效应(loss-of-function)，也有可能是由于突变亨廷顿蛋白在细胞内的获得性毒性造成的(gain-of-function)。当然，目前针对HD的研究更加支持gain-of-function这一假说。
突变亨廷顿蛋白能够形成聚集体(aggregations)，聚集在细胞核以及胞浆中，影响细胞的正常生理功能。氨基末端片段的细胞毒性、转录水平异常、亨廷顿蛋白降解异常和线粒体损伤等都是突变亨廷顿蛋白可能的致病因素。
在亨廷顿舞蹈症中，尽管亨廷顿蛋白在全身都有表达，但是在HD病人中，纹状体(striatum)萎缩得最为明显，神经元细胞大量死亡。纹状体是大脑基底神经节(basal ganglion)的一部分，包含壳核(putamen)和尾状核(caudate nucleus)，主要功能是调节肌肉张力、协调各种精细复杂的运动。
(图片来源：hdsa.org)
纹状体的γ氨基丁酸能(GABA能)中型多棘投射神经元会出现死亡，这类神经元能接收来自大脑皮层的谷氨酰胺能神经元和来自黑质致密部的多巴胺能神经元两方面的投射。中型多棘神经元可分为表达D1型多巴胺受体和D2型多巴胺受体的两个亚型，D1型神经元介导直接通路，促进自主运动;D2型神经元介导非直接通路，抑制不自主运动。HD中，D2型神经元的细胞死亡速率大于D1型神经元，说明D2型中型多棘投身神经元更易受到损伤。
在HD疾病早期，参与非直接通路的D2型MSNs 出现减少，导致对不自主运动的抑制作用解除，出现舞蹈样运动，这能够解释HD发病早期出现的过度运动症状。在疾病后期阶段，参与直接通路的D1型MSNs和D2型MSNs一同受到损伤，使过度运动得到减少并出现运动受到抑制的情况。
只要父母一方患有亨廷顿舞蹈症，他们的每个子女就有50%的几率遗传并出现症状。患者的发病高峰期通常在35～50岁，大部分病人生宝宝以前都不知道自己患了亨廷顿舞蹈症，因此生出的宝宝也有很大的可能性是亨廷顿舞蹈症患者，这样导致一个悲剧不停地在家族里传播。但是现在随着对亨廷顿舞蹈症研究的深入，目前可以通过基因检测的方法来检测疾病，这种检测方法不管有没有症状出现，可以在任意年龄进行检测。
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虽然可以通过基因检测的方法，检测出亨廷顿舞蹈症，但是随之而来的是一个伦理道德之争：是否应该在个体成熟后再选择进行基因检测?父母是否有权利让他们的孩子进行检测?测试结果的保密和披露如何进行管理?
你是怎么认为的呢?欢迎大家在留言区留言~
为了让大家记住一些重要知识点，以下列出了两道与亨廷顿舞蹈症相关的试题，大家可以尝试做一下。
1. 以下关于亨廷顿舞蹈症的说法正确的是?
(注：本题根据14年全国联赛第2题改编)
A. 亨廷顿舞蹈症是由于编码huntingtin蛋白基因的碱基序列AGC过度重复造成的一种遗传疾病
B. 亨廷顿舞蹈症是一种常染色体隐性遗传的神经退行性疾病
C. 正常亨廷顿蛋白只在大脑纹状体中表达
D. 突变亨廷顿蛋白能够形成聚集体，聚集在细胞核以及胞浆中，影响细胞的正常生理功能
2. 亨廷顿舞蹈症是一种十分严重的疾病，患者表现为不自主地运动过多，特别是四肢的痉挛性和蠕动样运动。诱发患者患病的是大脑中的哪一部分发生病变?
(注：本题来自2017年质心生竞模拟题)
A. 大脑黑质中的多巴胺能神经元退变
B. 大脑中的尾核与壳核中的γ氨基丁酸能神经元退变
C. 大脑黑质中的γ氨基丁酸能与胆碱能神经元过表达
D. 大脑中的尾核与壳核中的γ氨基丁酸能与胆碱能神经元过表达
E. 大脑黑质中的多巴胺能神经元过表达
第1题正确答案：D
解析：
A. 亨廷顿舞蹈症患者的第四对染色体内DNA内的CAG三核甘酸重复序列过度扩张，CAG编码多聚谷氨酰胺，因此亨廷顿舞蹈症是多聚谷氨酰胺类疾病之一
B. 亨廷顿舞蹈症是一种常染色体显性遗传的疾病。父母一方患病，则后代有50%的可能性会患病
C. 正常亨廷顿蛋白在全身细胞中都有表达，尽管表达水平的高低不同。但是突变亨廷顿蛋白的聚集主要出现在纹状体区域
D. 正常的亨廷顿蛋白是不会形成聚集体的，突变亨廷顿蛋白形成的聚集体能够聚集在细胞核和包浆中，影响细胞的生理功能，这是目前主流的获得性毒性(gain-of-function)假说
第2题正确答案：B
解析：亨廷顿舞蹈症的产生源自于四号染色体短臂上的一个基因突变，主要病理改变为基底节区萎缩，其中以尾状核和壳核最为明显。尾核与壳核中的γ氨基丁酸能神经元发生退变，从而使抑制性神经元无法发挥作用，在发病早期，非直接通路(D2神经元介导)对直接通路(D1神经元)的对抗作用减弱，直接通路的兴奋效应更强，从而产生运动过度的症状。
亨廷顿舞蹈症的发病机理如下图所示：
参考文献：
1. https://en.wikipedia.org/wiki/Huntington%27s_disease
2. Roos, R. A.Huntington’s disease: a clinical review. Orphanetjournal of rare diseases 5, 40 (2010).
3. Zuccato,C., Valenza, M. & Cattaneo, E. Molecular mechanisms and potentialtherapeutical targets in Huntington’s disease. Physiological reviews 90,905-981 (2010).
4. Nance, M.the American College of Medical Genetics/American Society of Human GeneticsHuntington’s Disease Genetic Testing Working Group. Laboratory guidelines forHuntington disease genetic testing. Am JHum Genet 62, 1243-1247 (1998).
5. Ross, C. A. et al. Huntington disease: naturalhistory, biomarkers and prospects for therapeutics. Nature Reviews Neurology 10,204 (2014).
6. Halliday,G. et al. Regional specificity ofbrain atrophy in Huntington’s disease. Experimentalneurology 154, 663-672 (1998).
7. Deng, Y. et al. Differential loss of striatalprojection systems in Huntington’s disease: a quantitative immunohistochemicalstudy. Journal of chemical neuroanatomy27, 143-164 (2004).
8. Nancy, S., et al. Venezuelan kindreds reveal thatgenetic and environmental factors modulate Huntington’s disease age of onset. PNAS 10. 3498-3503 (2004).
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