本文由段爱军老师撰写，段老师是北京协和医学院(清华大学医学部)硕士在读，主要研究单克隆抗体制备、纯化以及单抗抗肿瘤活性分析。
近日，清华、北大校医院引入HPV四价、九价疫苗，优先本校师生预约接种，着实让其他高校的小伙伴羡慕不已呀。那么HPV疫苗到底是什么呢?简单的说，它是一种能够使机体产生HPV抗体，阻止HPV侵袭感染正常的细胞，可以有效预防宫颈癌的疫苗。而HPV是一种相对较小，具有环状双链DNA的病毒，外面有衣壳蛋白保护。HPV嗜好感染表皮和生殖道粘膜的上皮组织，其 DNA整合到宿主细胞基因组中引发癌症。因此，自2008年诺贝尔医学奖的得主德国科学家Harald zur Hausen博士发现高危型HPV(HR-HPV)是导致宫颈癌的罪魁祸首以来，宫颈癌成为目前为止唯一一个明确病因并且可以预防的癌症。
人体免疫力弱、皮肤受损会容易使得HPV有机可趁，公用浴池、游泳池或公用浴巾也可能感染HPV 病毒。(万一有个HPV携带者住了个无良黑心宾馆没有换洗床上用品及洗漱用品，下一个入住的人……想想都好可怕)当然感染HPV还有一个重要的原因——性传播(人家还小嘛)，性伴侣越多感染HPV 的概率会呈指数式增长。所以，为了降低感染HPV感染的概率，我们不仅要强身健体、避免公用物品，还要洁身自好啊。在规定的9-45周岁接种HPV疫苗的年龄，越早的接种就能起到越好的预防效果。
当然，自2013年美国《科学》杂志将癌症免疫治疗评为“重大突破” 以来，不仅癌症疫苗取得了令人欣喜的效果，抗体药物、嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)也取得了突破性的进展。
单克隆抗体技术(monoclonal antibody technique) 是1975年英国科学家Milstein和Kohler所发明，并获得1984年诺贝尔医学奖。1984 德国人G. J. F.Kohler、阿根廷人C. Milstein和丹麦科学家N. K. Jerne由于发展了单克隆抗体技术，完善了极微量蛋白质的检测技术而分享了诺贝尔生理医学奖。其原理是：B淋巴细胞能够产生抗体，但在体外不能进行无限分裂;而瘤细胞虽然可以在体外进行无限传代，但不能产生抗体。将这两种细胞融合后得到的杂交瘤细胞具有两种亲本细胞的特性，既能在体外无限增殖又能产生抗体。
近日，国内首个获批上市的PD-1抗体药物正式在国内开售，引起广泛关注。2018年以来，中国先后通过了PD-1抑制剂中两种抗癌药物的上市申请，给许多癌症病人带来了希望。广受关注的PD-1抑制剂究竟是什么?PD-1抑制剂，包括PD-1抗体和PD-L1抗体，是一类免疫治疗的新药。PD-1(programmed death 1,程序化死亡分子)，是免疫细胞T细胞表面的一种受体蛋白，它会与肿瘤细胞表面表达的一种蛋白PD-L1(programmed cell death-Ligand 1,程序化死亡配体1)发生作用。PD-1和PD-L1配体一旦结合便会向T细胞传递一种负向调控信号，诱导T细胞进入静息状态，减低淋巴结 CD+T细胞的增生，让其无法识别癌细胞，并且使T细胞自身增殖减少或凋亡，有效解除机体的免疫反应，因此癌细胞便能肆无忌惮的生长。基于这一机制，科学家以PD-1或PD-L1为靶点设计合成抗体分别与PD-1或PD-L1蛋白结合，就能阻断原来这两个的彼此连接，从而就能打断这一通路，T细胞就能识别肿瘤细胞并消灭肿瘤细胞。
目前看来，PD-1抑制剂似乎对绝大多数癌症都是可以尝试的。对PD-1抑制剂有效的病人，疗效维持时间平均较长。PD-1抑制剂的出现甚至让多种癌症患者的5年生存率翻倍。对于那些使用PD-1抑制剂达到完全缓解、疗效维持时间超过5年的幸运儿，不少乐观的医生甚至认为这部分人已经被“临床治愈”。PD-1抑制剂的毒副作用远远小于传统的放化疗，3-4级严重不良反应率，降低了一半甚至更多。
在人体内，有很多免疫T细胞，但是大多数T细胞都不能很好地识别肿瘤细胞。CAR-T技术(CAR-T在冬令营国赛班生物技术模块的课程中会讲述)首先从癌症患者身上分离免疫T细胞，然后利用基因工程技术给T细胞安置一个嵌合抗原受体，这个受体对肿瘤细胞有很高的亲和力，而且在与癌细胞结合后能够激活T细胞，引发T细胞杀死肿瘤细胞。这些基因改造过的细胞就叫CAR-T细胞，经过体外培养并大量扩增之后，再把大量的CAR-T细胞(约几十亿)输回给患者，让它们在患者体内清除癌细胞。
CAR-T技术最先在白血病的治疗中取得突破。最先接受CAR-T临床试验的30位白血病患者中，27例得到了缓解，比例高达 90% 。这些白血病患者之前都接受过化疗，其中15位患者甚至进行了骨髓移植，但不幸的是治疗都失败了。其中一个名为Emily Whitehead的患者，当时只有7岁，经CAR-T治疗后到目前已有5年，在其体内已经检测不到癌细胞，达到了治愈的标准。这在癌症的治疗历史上是前所未有的。
尽管癌症免疫治疗已经取得了突破性的进展，但是其治疗费用却仍旧很高。1月7日，君实生物公布，其PD-1单抗在国内定价年治疗费用约18.72万元，而同一适应症的进口药年治疗费用约60.92万元，FDA批准的两项CAR-T疗法费用大概需要几十万美元。正如电影《我不是药神》所反映的一个血淋淋的现实一样，这世界上只有一种病，就是穷病，这病你没法治啊。所以呢，还是保持健康良好的生活习惯，强身健体、注重个人卫生，尽量减少癌症的发生。
为了让大家记住一些重要知识点，以下列出了两道相关的试题，大家可以尝试做一下。
1. (2006全国联赛第7题)制备单克隆抗体不需要( )
A. B-细胞
B. T-细胞
C. 肿瘤细胞
D. 融合细胞
2. (韩国竞赛第2册第2章第25题)下图显示了接种结核疫苗一段时间后结核菌入侵时的抗体生成反应。
关于上述材料的说法中正确的是( )
A. 上述免疫是细胞免疫。
B. 接种疫苗后B淋巴细胞将结核菌的情报储存在记忆细胞里。
C. 血清注射就是利用了这个原理。
D. 一旦接种疫苗，结核菌入侵时就可以迅速合成很多抗体。
E. 结核菌入侵时抗体迅速被合成是因为体内存在浆细胞。
1. 正确答案：B
解析：单克隆抗体制备是用可以产生抗体的B细胞和可以无限增殖的肿瘤细胞进行融合，筛选出既可以产生抗体又能无限增殖的融合细胞，便可以在体外获得大量抗体。
2. 正确答案：B
解析：该免疫是产生抗体的体液免疫。当抗原入侵时，B淋巴细胞分化成浆细胞和记忆细胞，其中浆细胞产生抗体，而记忆细胞储存抗原的信息。所以第二次侵入时，记忆细胞可以迅速产生大量针对该抗原的抗体。血清注射是将抗原直接送入体内的过程。
参考文献：
[1]Scientific Backgroud : Discovery of cancer therapy by inhibitionof negative immune regulation [EB/OL]. ( 2018 – 10 – 1) https: / /www. nobelprize. org / prizes/medicine /2018 / advanced – information/.
[2]Chesson HW，Dunne EF，Hariri H，et al. The estimated lifetime probability of acquiring humanpapillomavirus in the United States[J]. Sex Transm Dis，2014，41( 11) : 660-664
[3] Siegel R L, Miller K D,Jemal A. Cancer Statistics, 2017[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2017,67(1): 7-30
[4]Freeman G J，Long A J，Iwai Y，et al. Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7family member leads to negative regulation of lymphocyte activation [J]. J Exp Med，2000，192( 7) : 1027-1034
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